鸣鞘欲出，锋芒隐现，倍受关注的我国首个小分子乙肝创新药即将面世。这就是新一代全新结构的替诺福韦前药：艾米替诺福韦，翰森制药历时八年研制的抗HBV创新药。近日，国家药监局药品审评中心网站显示，翰森制药1类新药“艾米替诺福韦”上市审评进展顺利，业内预测有望在上半年获批，我国乙肝患者将迎来首个国产口服创新药。
中国已宣布成功摘掉乙肝大国的帽子，为何乙肝治疗依旧任重道远?千淘万漉，百炼成金，翰森首个小分子乙肝创新药艾米替诺福韦优势几何?
一、顽疾久医，乙肝疾病负担沉重
据WHO报道，全球约有2.57 亿慢性HBV感染者，非洲地区和西太平洋地区占68%[1]。全球每年约有88.7万人死于HBV感染相关疾病，其中肝硬化和原发性肝细胞癌死亡分别占52%和38%，其中以HBV感染导致病毒性肝炎引发死亡人数最多[1，2]。2020年，我国5岁以下儿童乙型肝炎病毒的感染率降至1%以下，成功摘掉了乙肝大国的帽子。但由于患者基数庞大，据估计，目前我国一般人群HBsAg流行率为5%～6%，慢性HBV感染者约7 000万例，其中CHB患者约2 000万～3 000万例[2]。近十年来，每年新增患者数量在100万左右，占甲乙类传染疾病的三分之一[3]，乙型肝炎仍是我国发病率最高的传染病，也是我国面临的严重的公共卫生问题。
图1：中国每年乙型肝炎新发病数(单位：万)
现阶段慢性乙型肝炎患者难以实现治愈，大多数患者仍需要长期治疗。未经抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者的肝硬化年发生率为2%~10%，肝硬化患者肝细胞癌年发生率为3%~6%，临床约有八成肝癌患者由乙肝导致。专家分析，2050年肝癌合计DALYs负担较2017年将增加20.0%[4]。由此可见，乙肝治疗依旧任重道远。
二、披荆斩棘，翰森志在攻坚克难
对于乙肝，目前尚无可以治愈的药物，但通过药物可以控制病毒复制、延缓病情进展，改善患者生活质量，延长其生存时间。根据《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》推荐，治疗用药首选强效低耐药核苷(酸)类似物和聚乙二醇干扰素。核苷(酸)类似物主要是丙酚替诺福韦、恩替卡韦、替诺福韦二吡呋酯三种药物，明确不建议拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定的临床使用[2]。
作为一线推荐的药物，富马酸替诺福韦二吡呋酯片(TDF)存在肾毒性、骨密度降低和骨生物标志物升高的风险[5]。因此，在乙肝的长期治疗中，临床急需高效、高耐药屏障和骨肾安全性风险低的抗乙肝病毒药物。
鉴于乙肝治疗存在以上未满足临床需求，2013年10月，艾米替诺福韦正式立项，代号：HS-10234。
8年间，艾米替诺福韦进行了7项临床研究，其中关键性III期临床，采取多中心、随机、双盲双模拟、阳性药物平行对照、非劣效性III期临床研究，累计入组1002人，与乙肝治疗一线药物“富马酸替诺福韦二吡呋酯”进行头对头临床研究，是迄今为止入组中国患者人数最多的乙肝新药三期临床，敢为人先。
三、狭路亮剑，强力回应乙肝挑战
作为最新第二代替诺福韦(TFV)的前药，通过优化结构，艾米替诺福韦比替诺福韦二吡呋酯安全性更高;活性代谢产物双磷酸替诺福韦(TFV-DP)在肝脏高浓度聚集，从而实现肝靶向，提升了药物的利用度。研究表明，艾米替诺福韦只需要少于富马酸替诺福韦酯1/10的剂量便可获得相似的抗病毒效用，药物对骨密度及肾脏影响较小。
在2021亚太肝病学会年会(2021APASL)上，南方医科大学南方医院研究人员与江苏豪森药业集团有限公司(翰森制药经营主体)联合发表了该药在中国CHB患者中进行的大型Ⅲ期临床研究48周结果：艾米替诺福韦治疗HBeAg阳性和阴性慢性乙型肝炎成人患者具有与TDF相当的疗效;在关键次要安全性终点上(骨和肾指标)，艾米替诺福韦均显著优于TDF。研究结果显示，艾米替诺福韦在保障了良好的抗乙肝病毒疗效的同时，显现了更优越的安全性，将成为成人慢性乙型肝炎患者长期用药的优良选择。
结语：桃李不言，下自成蹊。君子寡言，真水无香
“做优民族医药，做强中国创造”是翰森制药的企业使命，朴实无华，却意味深远。人民的用药需求在哪里，翰森制药的企业布局就做到哪里。二十多年来，翰森制药持续关注临床未竟需求，矢志创新，不断推出优秀的创新药品，提升患者生活品质，降低用药负担。
只有真正立足于患者获益，企业的创新才有价值，企业的存在才有意义。艾米替诺福韦，正是翰森科研工作者用两千多个日日夜夜，为乙肝患者交出的一份优秀的答卷。
参考文献
[1]GLOBAL HEPATITIS REPORT,2017.WHO.
[2]慢性乙型肝炎防治指南(2019年版).临床肝胆病杂志.35(12):2648-26699
[3]历年国家卫健委公布年度全国法定传染病情况
[4]冉建朝,等.中国循证医学杂志,2018,18(05):401-409.
[5]Lancet Gastroenterol Hepatol.2016;1:196–206. |
