邹朝春
浙大医学院附属儿童医院主任医师、博士生导师
研究方向：儿童内分泌代谢和遗传病学
中华医学会儿科学分会罕见病学组副组长
中华预防医学会儿童保健分会委员
中国医师协会儿科医师分会常委
中国妇幼健康协会儿童疾病与健康专委会常委兼总干事
浙江医学会罕见病分会副主委、儿科学分会常委、罕见病学组组长、内分泌学组副组长
BMC Endocr.Disord.、预防医学等编委
1. 什么是Prader –Willi综合征?
Prader–Willi综合征(Prader-Willi syndrome，简称PWS)曾称为隐睾-侏儒-肥胖-智力低下综合征、肌张力减退-智力减退-性腺功能减退-肥胖综合征、普拉德-威利综合征，俗称小胖威利或机器猫病。病人早期以肌张力减低和喂养困难，幼儿期后以肥胖、性发育不良、智力发育迟缓为主要临床特征的遗传病。国外报道该综合征的发病率约为1/15 000～1/35 000。
这是一种父亲来源15号染色体长臂11.2-13(15q11.2-q13)区带基因缺失所致罕见遗传病。正常人15q11.2-q13区带大部分基因仅仅父亲来源表达，母亲来源不表达(沉默或失活)。病人由于父亲来源15q11.2-q13区带缺失，仅留有不表达的母源，相关基因就不能表达发挥作用，引起一系列表现。PWS按照遗传变异不同大致可分为3型：(1)缺失型：父源15q11-q13缺失，仅留1份母源15q11-q13，约占70%。依据近端断裂点不同，可分为I型缺失(del I)、II型缺失(del II)等;(2)母源单亲二倍体(uniparental disomy, UPD)：指病人含有2条母源15号染色体，而不含父源15号染色体，约占25%;(3)印迹中心突变：调控15q11.2-q13区带基因失活的印迹中心缺失或表突变等，病人比例<5%。
2. 这个病最常见或最早会出现哪些异常?这个病最常出现什么症状和体征?
PWS病儿出生后最常见表现有肌无力(肌张力低下)，由于肌无力继而出现哭声弱、吮吸及喂养困难。同时可以发现智力发育迟缓(智商平均约70分，正常>75分)，特殊面容(双额径窄、面颊丰满、杏仁眼、外眼角上斜、上唇薄、嘴角向下、颌小畸形)，皮肤比较白、头发比较黄，唾液粘稠、嘴角可结痂，隐睾(睾丸在腹腔或腹股沟等地，未降落到阴囊)或阴唇发育不良。孕期有母亲诉胎动少，臀位较多，剖宫产率高。
病儿往往1-2岁开始食欲暴增，开始出现肥胖，并成为突出问题，可为致命性，在青春期或青春期前即出现肥胖相关的谢综合征，如糖尿病、高血脂、高血压、冠心病、脑卒中等。身材矮小呈矮胖外观，小手脚。部分性发育不良(隐睾、性发育落后或不发育)。还常伴睡眠紊乱、睡眠呼吸暂停、气道梗阻(打呼噜)。约1/4-1/3病人会出现脊柱侧弯。轻/中度神经发育延迟或学习障碍，以及行为问题，如易怒、强迫行为、好争辩、对抗、程序化行为、语言重复、偷窃和撒谎;有自损皮肤现象。
3. 有确诊的方法吗?怎么确诊?
PWS可以临床诊断，并有遗传方法进行确诊。病人采血进行15q11.2-q13区带甲基化检测(甲基化特异性聚合酶链式反应，MS-PCR)即可确诊;如果结合染色体芯片(CMA)、荧光原位杂交(FISH)或甲基化特异性的多重连接依赖的探针扩增法(MS-MLPA)、基因测序等方法还可以进一步分型。
4. 这个病能治吗?怎么治疗?
至今没有治愈PWS的方法。由于PWS病人存在有多方面的问题，需要根据病人情况而进行个体化治疗，需要家长和社会多方参与。总的原则包括正确喂养和饮食、矫正发育行为、提高运动技巧、提高生存质量。
药物方面，国内外建议早期使用重组人生长激素(rhGH)治疗以增加身高、控制肥胖。性发育不良或不发育可予以性激素替代治疗。国外也有一些控制食欲、改善心理行为的药物研究，部分已在临床试验阶段。男孩隐睾需要手术矫正。脊柱侧弯可以支架等矫正，严重者可能需要手术治疗。
5. 得病后患者需要注意什么?
由于不同年龄段患儿临床表现有所差异、关注重点不同。新生儿和婴儿期(1岁内)主要解决喂养困难问题，早期可采用大孔眼、少量多次的奶瓶喂养以解决营养摄入不足，必要时采用短期鼻饲。1岁后发育延迟成为主要问题，包括运动、语言发育落后，可早期适当锻炼、康复治疗，以改善认知、发育落后及语言问题。2-3岁后注意解决肥胖(摄食)相关的行为问题、睡眠紊乱问题。严格饮食控制和加强运动，将体重控制在正常范围。同时注意一些良好习惯的培养，矫正行为异常。
6. 这个病会影响患者的家人吗?
PWS病人多为精子、卵子或受精卵形成时发生异常，因此PWS病人父母再生育，其子女再发PWS风险比较低，很少有家庭聚集性。PWS再发风险与还与其类型有关，印记基因缺失和母源UPD导致的PWS再发风险很低，一般低于1%。而印迹中心突变和印迹基因点突变导致的PWS再发风险很高，达50%。极少数父母有染色体易位、生殖细胞嵌合体，后代再发风险也比较高。因此，对PWS病人家长有再生育子女愿望的，可进一步通过高分辨染色体和FISH等检查，排除上述情况。
PWS病人部分有生育功能，但由于本身有智力、情感、行为等问题，一般不建议生育。女性PWS病人，与正常人结婚生育后代，约50%是天使综合征(Angelman Syndrome);男性PWS病人，与正常人结婚生育后代，约50%还是PWS。
7. 这个病对患者今后生活有什么影响?
PWS严重影响病人的生活质量，智力平均约70分(正常>75分)，影响其接受学校教育机会，社会参与能力不足，也是导致其较多心理行为问题之一。
目前还少有平均寿命的报道。婴幼儿期，喂养困难和肺换气不足是危害生命的高危因素，呼吸道感染往往较普通人严重且不易控制;5-6岁后(包括成人期)，肥胖和其并发症是主要死亡原因。近些年，随着人们及临床医师对PWS的认识加深，早期诊断和合理治疗已经大大减轻喂养困难，且大大降低了肥胖导致的死亡概率，提升了生存治疗，延长了寿命。
8. 为什么会得这个病?
PWS病人多为精子、卵子或受精卵形成时发生异常，导致父源15q11-q13区域缺失。然而这部分微缺失导致PWS表型的机制尚不明了，可能与下丘脑功能紊乱或新陈代谢障碍有关。该区段存在仅父源表达的SNRPN、NDN、MAGEL2、MKRN3和Cl5orf2等印迹基因。SNRPN位于印迹中心区域，可编码5种snoRNAs，被认为与PWS表型有密切关系，也是最可靠的诊断位点，可检出绝大多数PWS，并可用于产前诊断。
9. 得了这个病应该到医院找哪个科室的医生诊治?
对疑似PWS病人，如果还没有满月，一般由新生儿科医师接诊，此后建议首先到内分泌(遗传)科就诊。当然，由于本病累及喂养、生长发育、智力发育、肥胖、隐睾、睡眠呼吸障碍、脊柱侧弯等多方面问题，或需要康复治疗，需要请相关科室医师会诊，共同解决问题。
浙江大学附属儿童医院专门开设遗传罕见病名医门诊和出生缺陷罕见病多学科联合门诊(每周四和每月第一周周日上午)，主要就一些诊断不明确、可能由于遗传物质异常导致的遗传病，尤其是遗传矮小和性发育不良、病态肥胖、先天性脂代谢紊乱(高脂血症)、面容特殊、多发畸形儿;通过合适遗传学检查争取早期诊断、早治疗干预，预防并发症发生，提高生活质量，并协助作遗传咨询，做到优生优育。
每周四开设的出生缺陷罕见病多学科联合门诊(MDT)，实行预约制，可协调组织全院各学科专家(如呼吸科、消化科、神经科、肾脏科、内分泌科、心胸外科、泌尿外科和遗传学专家等等)，针对不同出生缺陷(先天性心脏病、多发畸形)和其他罕见病进行大会诊，免除多个门诊就诊的麻烦，尽早明确诊断、制定干预方案。 |
