近年来，世界各国都将脑科学研究列入重点规划，美国政府与欧盟在2013年先后启动各自的“脑计划”，重点开展脑科学研究。中国“脑计划”正式诞生于2016年3月发布的“十三五”规划纲要，将“脑科学与类脑研究”列为“科技创新2030重大项目”。中国脑计划分为两大重要方向：以探索大脑秘密并攻克大脑疾病为导向的脑科学研究和以建立并发展人工智能技术为导向的类脑研究。
此后，在“十四五”规划和2035年远景目标中，人工智能和脑科学被明确列为国家战略科技力量。
全球范围内对脑科学研究的大量投入有利于大幅增进人类对大脑工作方式以及如何治疗脑部疾病的理解。而在探索相关领域的过程中，脑机接口是最为重要的底层工具之一。那么，具体脑机接口的原理是怎样的？其技术难点在哪里？又有哪些新突破？不妨跟随华兴资本医疗与生命科技事业部一起走进“脑机的世界”。
科幻走向现实：脑机接口（BCI）
在现实生活与赛博世界融合得越来越紧密的当下，“意念操控”技术正从科幻走向现实。大多数普通人最初对脑机接口的认识来自科幻作品，《黑客帝国》里它将人类控制在“矩阵”中，《阿凡达》里它让杰克摆脱轮椅，《头号玩家》里它连通游戏与现实世界，《三体》里它塑造的钢印派为人类文明留下火种。
脑机接口(Brain Computer Interfaces, BCI) 是指在人或动物大脑与外部设备之间建立的信息交流和控制通道。借助这种通道，用户能够实现与外部设备的双向交互，将意念直接转化为外部设备的动作指令，或接受外部设备向大脑输入的电、磁、声、光刺激，以调控大脑中枢神经活动。
在当前阶段，BCI技术的应用主要集中在医疗健康领域，包括各类神经类和精神类疾病在内的脑疾病治疗，如癫痫、脑卒中、帕金森病及神经退行性疾病等。伴随技术的逐渐成熟，BCI的应用将能够在健康人群生活中得到普及，涵盖游戏娱乐、学习教育、智能家居等领域，潜在方向极为丰富。
麦肯锡公司在2020年发布的报告估算，BCI在未来10-20年内将产生700亿-2000亿美元的年市场价值。
从科研走向临床：底层技术跃进
BCI的概念最早由美国加州大学洛杉矶分校的Jacques Vidal教授于1973年提出，最初十年间的探索仅停留在科研层面，进展十分有限。1988年L.A. Farwell和E. Donchin提出了著名的“P300拼写器”，并得到了广泛的应用。该范式通过检测电位输出目标字符，从而帮助瘫痪病人与外界进行通信和交互。
1998年是BCI研究的一大里程碑，埃默里大学的研究员Philip Kennedy首次将脑机接口装备植入人体，使用无线双电极获得了高质量数据，实现了对电脑光标的控制。2004年，Cyberkinetics公司的“犹他电极”获得美国FDA批准上市，开展了首次关于运动皮层脑机接口临床试验，尝试通过运动意图来完成对机械臂的控制，这标志着BCI技术正式由科研走向临床。
进入21世纪后，BCI领域在机器学习算法和脑电信号处理技术快速发展的背景下取得了可观的进展，大批多元化范式涌现，如：视觉BCI、语言BCI、情感识别等。2020年，埃隆·马斯克的BCI公司Neuralink发布了“三只小猪”的实时神经元活动演示，展示了可实际运作的BCI芯片和自动化植入装置。同年，浙医二院与浙江大学团队对一位高位截瘫患者植入犹他电极，通过意念控制机械臂实现进食和饮水等动作，实现中国侵入式BCI临床“零的突破”。2021年7月，Synchron公司的经血管植入式脑机接口产品”Stentrode“获得美国FDA的IDE批准，成为全球首家可对永久性植入式脑机接口进行人体临床试验的公司。
2022年，脑虎科技的柔性电极产品获得临床试验伦理批件，成为国内首家开展侵入式柔性脑机接口临床试验的公司。纵观BCI的发展历程及未来方向可发现，如何最大程度利用大脑，同时最低限度损伤大脑是BCI应用的终极课题。在当下时点，临床试验是BCI产品有效性和安全性最为可靠的试金石。
系统组成及框架：如何形成脑-机信号交互的闭环？
BCI系统由四个核心部分组成：信号采集、信号处理、信号执行、神经反馈（如图）。根据系统的信息流走向，BCI被分为输出式、输入式及双向闭环式系统。输出式BCI通过读取大脑信号，向外部设备输出通信或控制指令。输入式BCI由外部设备向大脑输入电、磁、光等刺激，从而调控大脑中枢神经活动。双向闭环式BCI融合了以上两类，同时具备读取和刺激功能，实现脑-机信号交互的闭环。
从纵向看，中国电子技术标准化研究院发布的《脑机接口标准化白皮书（2021版）》提出的典型BCI标准框架包括：信号采集层/反馈层、数据层、解析层、应用层（如图）。信号采集/反馈的核心载体是神经电极，实现数据处理和解析的则是芯片。在良好底层建设下，应用层已初步展现出其多样性和想象空间，意念控制运动、意念合成语言、外骨骼机器人、睡眠监测、记忆评估等应用已逐步开始从实验室走向产业化。
输出式BCI：关键技术和难点盘点
积基树本——信号采集技术
作为输出式BCI最重要的基础，信号采集能力是BCI产品创新与进步的先决条件。唯有坚实的底层建设才能使上层的算法和应用得到实质性的发展。
大脑中枢神经元膜电位的变化会产生锋点位（Spikes）或动作电位（Action Potentials）。神经细胞突触间的离子运动会产生场电位（Field Potentials）。这些神经信号可以在不同位置和深度被传感器采集并放大。根据信号采集的侵入程度，BCI可分为非侵入式、半侵入式和侵入式三类。非侵入式通过从大脑外部采集信号，主要代表有脑电图（EEG）、脑磁图（MEG）。半侵入式通过放置电极于硬脑膜下，最为常见的是脑皮层电图（ECoG）。侵入式需要将电极植入大脑皮层，获得局部场电位（LFP）、锋点位及动作电位，以微电极阵列为典型代表。在信号采集的过程中，侵入程度越深，时空分辨率越高，信噪比越高，也就意味着信号质量越高；但安全性和长期稳定在体的能力则随之减弱。
BCI信号采集技术的关键就在于如何在信号质量和安全性之间找到平衡。信号质量决定了BCI应用的上限，而安全性则决定了其普及潜力。
在三种技术路线中，侵入式具有最高的技术壁垒。“犹他电极”作为其中的代表，于2004年获批FDA，却在近20年间仅完成35例患者植入。影响其广泛使用的主要限制来源于安全性和信号质量：由于电极刚度远高于脑组织，电极在植入和在体过程中极易与脑组织发生剪切，从而造成炎症反应。
随着技术的不断进步，来自神经科学、材料学、集成电路等领域的科学家和工程师们为突破此类限制做出了积极的努力。Neuralink无疑是其中影响力最大的公司之一，通过高精度的显微镜配合机器人将集成了电极和传感器的“线状”柔性电极植入大脑皮层，并采集神经元信号。该技术路线的关键在于柔性电极能够在极大程度上减轻对脑组织的伤害。同时总通道数提升到3000以上，远超犹他电极的96通道，这意味着能够获取更多的神经信号数据。
科研人员已运用犹他电极实现了意念控制3自由度的外骨骼机械臂，意念打字并实现每分钟90字母的成果；Neuralink开发的电极通道数已经高于犹他电极数十倍，未来具有极大的想象空间和潜力。然而Neuralink的解决方案并非完美，为了将柔性电极植入大脑皮层，研究人员需要使用钢针作为载具将电极带入大脑，过程中需显微镜定位避开血管，并在植入完成后将硬币大小的植入物封装在头骨上，手术流程对精确度的要求极为苛刻。在进行恒河猴实验的过程中，多只实验动物由于头部感染死亡，动物保护组织的舆论也将Neuralink推上了风口浪尖。从解决方案的角度出发，钢针并不是植入载具的最理想的选择，完成植入后撤出的过程容易造成电极的位移，且存在对脑组织二次伤害的可能。
在技术路径上，国内的脑虎科技选择了与Neuralink相似的高通量柔性微电极阵列的方式。通过将可控降解的生物材料蚕丝蛋白包裹在电极外作为植入载具，植入大脑皮层后自行降解，避免了载具需撤出的缺陷。目前，该技术已通过临床试验伦理审查，将开展首次柔性脑机接口的临床试验。
砥柱中流——芯片技术
数据层与解析层是BCI框架中的重要组成部分。数据层的信号处理是为了提高脑信号质量，通过放大、时/频域滤波、平滑、降维等手段，突出信号特征。解析层将预处理的脑信号进行特征提取，并通过算法实现对信号的解码，根据脑信号节律的分布与变化情况，得到意图信息。支撑上述高质量信号处理与解析的两大关键技术是算法设计与芯片。在互联网和人工智能行业的快速发展下，国内算法领域展现出较好的发展态势，而在芯片上仍存在“卡脖子”难题。
应用在BCI上的芯片分为模拟前端信号芯片和数字信号处理芯片。模拟前端信号芯片将电极设备采集到的信号进行预处理，后通过模数转换器(Analog to Digital Converter)将捕获的模拟信号输入转换为数字信号，由数字芯片进行解码分析。模拟芯片长期由国外厂商垄断，德州仪器、ADI、Intan、意法半导体占据大部分市场份额。在此背景下，国内各大高校与科研机构纷纷布局芯片研发，在过去5年间取得了可观的进展。
2019年，天津大学发布首款拥有完全自主知识产权的国产BCI模拟芯片；2021年，复旦大学研制出国内首款无线脑机接口芯片；清华大学技术成果孵化的宁矩科技、中科院微系统所技术合作脑虎科技也相继完成芯片的设计与流片。
不同于对线宽要求较低的模拟芯片，数字芯片在制程上具有较高的要求。与商用芯片类似，用于BCI的数字芯片需要传统半导体芯片加工工艺，考虑到脑电信号的运算量远小于手机、计算机等商用设备，因此并不追求最为先进的制程。当然，近年来迅猛发展的脑信号采集能力也势必对数据运算量提出更高的要求。这将对BCI芯片在电极适配、小型化、无线化和集成能力等领域带来考验。我们认为，具有产业链整合能力与整体解决方案的企业将会脱颖而出，引领BCI行业的发展与进步。
输入式BCI：治疗精神类适应症大有可为？
在输出式BCI之外，基于电、磁、声和光刺激的输入式BCI具有神经调控的功效，可用于帕金森疾病、癫痫、阿尔茨海默病、成瘾等疾病的治疗康复，如深部脑刺激（Deep Brain Stimulation，DBS），反应性神经电刺激（Responsive Neurostimulation System，RNS）,迷走神经刺激（VNS），经颅磁刺激（TMS），经颅直流/交流电刺激（tDCS/tACS）。
DBS是较为成熟的商业化产品，美敦力的Active系统早在1997年获得FDA批准上市，用于特发性震颤治疗；随后雅培和波士顿科学也推出了DBS产品，形成三足鼎立。DBS系统通过在大脑的特定区域植入电极，并将之与放置在胸部皮下的脉冲发生器通过导线相连，向大脑发送电刺激，调节大脑异常脉冲。目前，DBS已成为外科治疗帕金森病的首选方法，且在成瘾、强迫症、抑郁症等精神类适应症上均有进展。
虽然外资器械巨头由于布局较早、技术相对成熟，在该领域掌握着领先的市场地位。但当前，国内企业如景昱医疗、品驰医疗、瑞神安医疗等已凭借创新的技术和具有针对性的解决方案异军突起，原有的市场格局也逐渐被打破。
脑机接口近年来受到全球关注，拥有创新技术能力的公司不断涌现。在国内，优秀的BCI企业正在前行。其中包括在侵入式领域具有独特蚕丝蛋白材料和MEMS工艺技术的脑虎科技；专注于双靶点DBS技术，并自主研发国内首枚神经调控芯片的景昱医疗。此外，非侵入领域的BrainCo、博睿康、臻泰智能、脑陆科技等公司在细分领域具备独特优势。华兴资本将长期关注脑机接口行业并与国内优秀企业持续保持沟通，共同探讨脑机接口企业在国内的发展前景。
参考资料：
中国电子技术标准化研究院，2021，脑机接口标准化白皮书(2021版)
中国人工智能产业发展联盟，2021，脑机接口技术在医疗健康领域应用白皮书
头豹，2021，2021年中国脑机接口平台行业概览
张学博，2020，神经科学和类脑人工智能发展：新进展、新趋势
蛋壳研究院，2022，非侵入式BCI加速落地，开启脑疾病治疗新范式
McKinsey & Company，2020，The Bio Revolution: Innovations transforming economies, societies, and our lives
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